События в The Last of Us разворачиваются в Америке спустя несколько лет после глобальной катастрофы. Мир охватила страшная эпидемия, в результате которой большинство людей превратилось в безумных мутантов и лишь немногие, в том числе и главные герои игры, Джоэл и Элли, продолжили борьбу за выживание.