В The Amazing Spider-Man 2 игроки снова выступают в роли знаменитого супер-героя. Сюжет продолжает события прошлой части и рассказывает историю, созданную на основе фильма, но не повторяющую его. В своем путешествии Человек-Паук повстречает нескольких новых врагов и хорошо знакомых друзей. На этот раз большее внимание уделено Питеру Паркеру – фотожурналисту нужно разобраться в сложных мотивациях злодеев, грозящих всему Манхэттену.

В роли Человека-Паука игрок может свободно перемещаться по значительно улучшенному со времен прошлой части городу, где представлено намного больше возможностей применить сенсационные способности героя. The Amazing Spider-Man 2 представляет новую систему «Hero or Menace», дающую стимул эффективнее противостоять преступности – борьба с криминальным миром награждается, а позволение преступникам уйти имеет свои последствия.