Действие Vanquish происходит в ближайшем будущем. Россия и США сражаются за власть над быстро истощаемыми энергетическими ресурсами, и США строит космическую станцию, благодаря которой может использовать энергию солнца. Русские войска захватывают эту станцию и превращают собранную солнечную энергию в ударную волну, которая разрушает Сан-Франциско, с целью заставить США капитулировать. В ответ на это, США посылает вооруженные силы, чтобы те отбили станцию перед тем, как русские уничтожат свою следующую цель – Нью-Йорк.
Вы будете играть за Сэма, правительственного агента, который должен остановить угрозу пока не стало слишком поздно. Одетый в специальный костюм и вооруженный различным оружием, Сэм также владеет целым рядом навыков боевых искусств, которые он сможет применить для победы над врагом.